La histopatología no es necesaria para el diagnóstico de porfiria cutánea tarda

Cualquier médico podría encontrarse con algún caso de porfiria cutánea tarda. Sin embargo, existen dificultades para reconocer a los pacientes y establecer un diagnóstico diferencial adecuado, según ha explicado Jorge Frank, del Hospital Universitario de Maastricht, en Holanda, en un encuentro internacional de especialistas en porfiria, celebrado en Madrid.

DIARIO MÉDICO – Esther Román Cantón 29/04/2008

¿Tiene sentido tomar biopsias para análisis histológico en los casos de porfiria cutánea tarda (PCT)? ¿Qué asociaciones existen con otros trastornos de la piel o con otras patologías? Estas han sido algunas de las cuestiones abordadas por Jorge Frank, del Hospital Universitario de Maastricht, en Holanda, durante un encuentro internacional de especialistas en porfirias patrocinado por la Fundación Médica Mutua Madrileña, que se ha celebrado en Madrid.

El uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD) es la enzima cuya depleción produce la porfiria cutánea tarda, el tipo más frecuente de porfiria en el mundo. Todos los médicos tienen posibilidades de ver a alguno de estos pacientes. Sin embargo, se encontrarán con algunos problemas para reconocerlos y establecer un diagnóstico diferencial adecuado. “La clínica de la porfiria cutánea tarda se muestra sobre todo en las zonas expuestas a la luz del sol, con ampollas, erosiones y, según avanza la enfermedad, lesiones más crónicas, cambios de coloración, hiperpigmentación y cicatrices”, ha señalado Frank.

Una de las mayores dificultades es que los síntomas cutáneos de la porfiria varegata y de la coproporfiria hereditaria son clínicamente indistinguibles de la cutánea tarda.

Necesidad de biopsiar

Por otro lado, ¿es realmente necesaria una biopsia para el diagnóstico de la porfiria cutánea tarda? Según Frank, “mediante el microscopio observaríamos la formación de ampollas subepidérmicas, un infiltrado escaso con linfocitos, células plasmáticas e histocitos, características de anatomía patológica que también se pueden encontrar en otros trastornos cutáneos”.

Por ello, cree que con la histopatología no se puede establecer el diagnóstico diferencial de la PCT. “No nos permite diferenciar entre porfiria cutánea tarda y muchas otras enfermedades cutáneas que también presentan ampollas subepidérmicas. En mi opinión, no es necesario; de hecho creo que está hasta contraindicado, porque siempre hay problemas de cicatrización”.

La asociación de la porfiria cutánea tarda con otras patologías de la piel es un hecho. El vitíligo, por ejemplo, se asocia con frecuencia a la PCT, pero también se han descrito medio centenar de casos de pacientes con lupus eritematoso sistémico. “Hasta la fecha no tenemos un mecanismo fiable ni convincente para explicar la presentación simultánea de los dos trastornos en estos pacientes”.

Lo que no es una coincidencia es la asociación de la porfiria cutánea tarda con otros trastornos sistémicos como la hemocromatosis pues, antes o después, se produce una sobrecarga de hierro en el hígado; la hemosiderosis, la asociación con el virus C de la hepatitis y algunos casos aislados de infección por VIH e insuficiencia renal, particularmente en accidentes que no se han tratado durante muchos años. Sin embargo, la asociación más clara e importante es el alto riesgo de que los pacientes con PCT acaben desarrollando carcinoma hepatocelular.

Tratamiento

La situación terapéutica es afortunada. En la PCT, a diferencia de otros tipos de porfiria, tenemos buenas opciones: la fotoprotección, evitar factores de riesgo conocidos como el alcohol, los estrógenos o el estrés. Además, se puede hacer flebotomía para tratar el problema del hierro y también administrar cloroquina en dosis bajas es un tratamiento bastante efectivo.

No se puede descartar ser portador de porfiria mediante una analítica de orina

No se puede descartar nunca que una persona no sea portadora de porfiria basándose en los resultados de un análisis de orina; para ello es necesario realizar una prueba genética. Esta ha sido la conclusión principal de la charla impartida por Pauline Harper, del Centro Sueco de Porfiria perteneciente al Hospital Universitario Karolinska, de Estocolmo (Suecia), en la reunión internacional sobre porfirias celebrada en Madrid.

DIARIO MÉDICO – Esther Román Cantón 29/04/2008

“Un análisis de orina puede ofrecer en algunos casos niveles de porfobilinógeno (PGB) normales aun cuando la persona sea portadora de porfiria”, ha señalado Harper, quien ha añadido, además, que en periodos intercrisis los niveles de PBG en orina también pueden ser normales. Harper se ha centrado en el análisis de las porfirias agudas y, en especial, en el tipo agudo intermitente, la más frecuente.

“Las porfirias agudas dan lugar a síntomas neuroviscerales, musculares, psiquiátricos, trastornos metabólicos, etc., pero el síntoma más importante y frecuente es el dolor agudo de abdomen que no se puede filiar y que debe hacernos sospechar de la ocurrencia de esta patología”. Durante los ataques agudos se produce un aumento del porfobilinógeno en la orina que inhibe al porfobilinógeno desaminasa y producen altas concentraciones de PBG en orina.

La porfiria intermitente aguda es la más frecuente, tiene una herencia dominante autosómica y se suele hacer sintomática después de la pubertad. Entre los factores desencadenantes se pueden encontrar factores hormonales, algunos fármacos, el estrés o el alcohol; además, las mujeres la sufren con más frecuencia. Por todo ello, “es importantísima la detección de los portadores de porfiria aguda intermitente: para intentar educar en la prevención de ataques agudos, asesorar genéticamente e instaurar, en caso de que se produzca una crisis aguda, un tratamiento correcto”.

¿Cómo se investiga la porfiria aguda en los familiares?

En aquellos familiares que no hayan sufrido un ataque agudo, y especialmente en niños, normalmente los análisis de orina son inútiles. Es necesario realizar a estas personas análisis de sangre especiales, y a veces también de orina o heces, en un laboratorio especializado de referenciaAhora es posible que algunas familias usen pruebas de ADN para detectar la mutación genética que causa la porfiria. Las pruebas de ADN son más exactas que otros métodos, pero son complicadas y no están al alcance de todas las familias. Su médico debería ser capaz de concertarle pruebas especializadas. Si vive muy lejos de un laboratorio especializado en porfiria, las muestras pueden enviarse fácilmente por correo siguiendo unas instrucciones específicas.

¿Cuándo es el mejor momento para realizar las pruebas de porfiria aguda?

El mejor momento para realizar las pruebas de porfiria es lo antes posible. En la práctica, esto significa que se debería ofrecer la posibilidad de comprobar la presencia de porfiria aguda en las familias en las que se haya descubierto la presencia del trastorno en uno de sus miembros con la mayor rapidez. Cuando se sepa que un progenitor tiene porfiria aguda, debe comprobarse tan pronto como sea posible su presencia en los hijos. Vale la pena saberlo durante el embarazo, dado que su médico podrá decidir cuándo realizar la prueba a su bebé. Actualmente, en algunos casos es posible realizar la prueba al bebé después de nacer, pero puede ser necesario esperar hasta que su hijo cumpla el primer año de edad o, en algunas ocasiones, incluso más tarde.

El diagnóstico precoz ofrece dos ventajas principales. La primera es que se puede aconsejar a los que hayan heredado una porfiria aguda sobre cómo reducir el riesgo de un ataque agudo. La segunda es que si aparece un ataque agudo, su médico podrá diagnosticarlo y empezar rápidamente el tratamiento especial. No siempre es fácil reconocer los síntomas de un ataque de porfiria aguda y, si aún no se ha diagnosticado el trastorno, existe el riesgo de que su médico le prescriba fármacos que empeorarían el ataque o que incluso considere necesaria una operación.

¿Cómo se diagnostica un ataque de porfiria aguda?

Para diagnosticar un ataque agudo de porfiria e identificar a qué tipo corresponde, deben analizarse cuidadosamente muestras de orina, sangre y heces en un laboratorio especializado en porfirias. Los análisis determinarán la concentración de porfirinas y sus precursores ALA y PBG, cuyos niveles serán muy elevados en un paciente con un ataque agudo de porfiria. Es importante que estos análisis se realicen tan pronto como sea posible después de detectar el inicio de la enfermedad, ya que puede ser difícil establecer un diagnóstico exacto cuando el paciente ya se ha recuperado del ataque agudo, especialmente después de varios meses o años.

Si se sabe que un paciente ha heredado porfiria aguda, puede ser difícil establecer si una enfermedad es un ataque de porfiria aguda o si tiene otras causas. En esta situación, el análisis de orina y, a veces, otras pruebas pueden ayudar al médico a determinar si el paciente sufre un ataque agudo o alguna otra enfermedad. Es importante que las personas con porfiria (y sus médicos) no atribuyan todas sus enfermedades a la porfiria. De ser así, pueden pasarse por alto otros trastornos comunes pero potencialmente graves, como la apendicitis.

Diagnóstico

La muy baja prevalencia que suelen tener estas enfermedades y el cuadro clínico, a veces complejo y confuso, que presentan algunos tipos de porfirias, dificultan la sospecha del diagnóstico. Es frecuente un retraso del diagnóstico de meses, e incluso, años. El diagnóstico y tipificación de una porfiria se consigue mediante una adecuada complementación entre la sintomatología clínica y la detección de anomalías específicas del metabolismo del hemo. Hay signos que pueden orientar hacia la presunción de una posible enfermedad porfírica, como orina con una coloración rojiza o de vino tinto, que puede sugerir la existencia de una enfermedad metabólica (como es una porfiria), una enfermedad hepática o biliar (coluria) o la presencia de sangre (hematuria). Si se agita una orina de ese color rojizo, la tonalidad amarillenta de la espuma formada hará pensar en coluria (presencia de pigmentos biliares), mientras que la espuma blanca hará sospechar de la existencia de sangre (hematuria) o de exceso de porfirinas. 

Sin embargo, la ausencia de dicha coloración no excluye el diagnóstico. La orina rojo oscuro que mancha el pañal del bebé puede ser signo de una porfiria eritropoyética congénita o porfiria mutilante de Günther. Los pacientes con porfirias agudas (o mixtas) que eliminan cantidades excesivas de porfobilinógeno (PBG) suelen exhibir orinas cuya coloración se va progresivamente oscureciendo al cabo de unas horas sobre todo si se las expone a la luz. Este rasgo es muy conocido pero de escasa importancia. 

Los síntomas de las crisis porfíricas pueden ser muy variados pero el médico debe pensar en las mismas ante todo cuadro de dolor abdominal no filiado o de origen desconocido, sobre todo cuando afecta a mujeres jóvenes. El dolor con frecuencia se extiende a zonas lumbares (“riñones”) o a muslos, y suele acompañarse de estreñimiento, vómitos y marcada ansiedad. Resulta comprensible que en ocasiones se haya llegado al diagnóstico erróneo de apendicitis, anexitis o cólico nefrítico. Si en la familia hay o hubo algún caso de porfiria, la aparición de estos síntomas en algún nuevo miembro familiar, debe ser motivo de alerta, y se ha de indicar al médico el antecedente para que pueda actuar con la máxima celeridad y eficacia. Por ello, y para evitar errores, es especialmente importante que el paciente ya diagnosticado lleve una pulsera o colgante de “alerta médica” en la que se indique su enfermedad. 

Para diagnosticar cada tipo de porfiria se han desarrollado distintas técnicas de laboratorio y por lo general, se realizan en orina, sangre y heces. La Iniciativa Europea para la Porfiria (EPI) informa en su web sobre hospitales, laboratorios y médicos expertos en cada país comunitario. En la crisis aguda la eliminación urinaria de precursores PBG (porfobilinógeno) y ALA (ácido-delta-aminolevulínico) siempre es elevada, si bien puede disminuir o incluso normalizarse en los períodos asintomáticos. La presencia de cantidades anormalmente elevadas de PBG en orina es fácilmente demostrable mediante el sencillo test de Hoesch. Un test negativo prácticamente descarta que un dolor abdominal sea debido a una crisis porfírica. Obviamente, los estudios bioquímicos más completos permitirán tipificar la variedad de porfiria que dio lugar a la crisis. En las porfirias mixtas, PV y CPH, las porfirinas fecales están notablemente elevadas. Los estudios enzimáticos y genéticos confirmarán el diagnóstico. 

Ante un cuadro de fotosensibilización cutánea hay que determinar si el origen de las lesiones dérmicas está en un acúmulo de porfirinas en el plasma. Dicha presencia es fácil y rápidamente detectable mediante el barrido fluorimétrico (las porfirinas son compuestos fluorescente bajo la luz UV; esta característica física las hace fácilmente reconocibles). 

Será necesario añadir otros estudios para discriminar cada tipo de porfiria. Es muy importante la confirmación del diagnóstico mediante la aplicación de técnicas más sofisticadas como la medición de la actividad enzimática y los estudios genéticos que permiten identificar las diversas mutaciones responsables de las diferentes variedades de porfiria. Las mutaciones responsables de cualquier tipo de porfiria son extremadamente heterogéneas. Una vez identificada la mutación en un paciente es posible realizar un seguimiento de la transmisión de la mutación mediante el estudio del ADN de las familias para diagnosticar a los portadores asintomáticos (los que aún no han desarrollado la enfermedad, aunque pueden transmitirla). Un estudio familiar de los portadores es imprescindible en la prevención de la crisis aguda en las porfirias hepáticas graves o en el consejo genético de las porfirias eritropoyéticas más severas.